Лаборатория занимается конструированием и исследованием различных рекомбинантных  белков, прежде всего, представляющих интерес для медицины и биотехнологии. В частности, сотрудники изучают токсины, антитела, циткины, мембранные белки (рецепторы, транспортеры, ионные каналы и другие).

Группа Екатерины Люкмановой, в настоящее время преобразованная в самостоятельную лабораторию, исследует «трехпетельные» белки человека семейства Ly6/uPAR и родственные им нейротоксины из яда змей. В центре внимания находятся молекулярные механизмы взаимодействия изучаемых белков с их рецепторами. Коллектив группы владеет передовыми технологиями рекомбинантной продукции «трехпетельных» белков, недоступных из природных источников. Это позволило впервые исследовать пространственную структуру и провести ряд функциональных исследований таких белков человека как Lynx1 (фактор регуляции нейропластичности), а также SLURP-1 и SLURP-2 (ауто/паракринные регуляторы эпителиальных клеток). Эти белки в будущем могут быть использованы в качестве прототипов для препаратов, улучшающих когнитивные функции, противораковых препаратов, а также лекарств, направленных на лечение ряда кожных заболеваний.

В настоящее время активно ведется исследование новых малоизученных «трехпетельных» белков Lypd6 и Lypd6B. Кроме того, группа сотрудничает с группой структурной биологии ионных каналов ИБХ РАН в исследовании потенциалозависимых ионных каналов человека.

Группа Теймура Алиева занимается дизайном и усовершенствованием (гуманизация, увеличение аффинности) рекомбинантных моноклональных антител, разработкой методов их экспрессии в клетках млекопитающих. Такие антитела могут быть использованы для терапии и диагностики аутоиммунных, онкологических и инфекционных заболеваний.

В Лаборатории получают антитела против вируса гриппа А с использованием иммуноглобулина А в попытке создать универсальное профилактическое средство против всех подтипов вируса А. Помимо этого, сотрудники получают уникальные антитела для создания средства профилактики и терапии на ранних стадиях лихорадки Эбола.

Кроме того, Лаборатория занимается созданием искусственных связывающих белков, обладающих функциями антител. Для отбора белков разрабатывается система клеточного дисплея белкового домена фибронектина. В частности, для этих целей используется белок внешней мембраны микроорганизма, выделенного из вечной мерзлоты, – аутотранспортер Psychrobacter cryohalolentis. Другим интересным объектом является протеородопсин Exiguobacterium sibiricum, впервые изученный сотрудниками Лаборатории. Совместно с Институтом структурной биологии в Гренобле исследована пространственная структура этого белка.

Еще одна группа под руководством Марине Гаспарян разработала и получила уникальный рецептор – селективный мутантный вариант противоопухолевого цитокина TRAIL (tumour-necrosis-factor-related apoptosis-inducing ligand) – DR5-B, который на порядок эффективнее убивает опухолевые клетки по сравнению с TRAIL дикого типа как отдельно, так и в комбинации с химиопрепаратами. Препарат DR5-B в доклинических испытаниях показал отсутствие токсичности, а значит, может рассматриваться как эффективное средство для терапии опухолевых заболеваний различного происхождения.

Группа Риты Чертковой проводит исследования функциональных активностей белка-переносчика электронов – цитохрома с из различных организмов. С помощью мутагенеза удалось установить аминокислотные остатки, которые отвечают за проявление активности этого белка в апоптозе, а также остатки, отвечающие за связывание с белковыми редокс-партнерами, благодаря чему осуществляется перенос электронов в дыхательной цепи. Проводятся исследования механизмов меж- и внутримолекулярного электронного транспорта цитохрома с, результаты которых могут быть использованы для получения электронных устройств с молекулами белка в виде монослоя на проводящих поверхностях.

На протяжении многих лет в Лаборатории создаются и исследуются искусственные белки на основе альбебетина – первого искусственного белка, созданного под заданную структуру. В результате были получены варианты альбебетина, обладающие противовирусной, антипролиферативной и инсулин-подобной активностью. Кроме того, альбебетин и его биологически активные варианты использовали в качестве модельных белков для исследования закономерностей формирования амилоидных фибрилл, лежащих в основе болезни Альцгеймера.

Исследования проводятся в сотрудничестве с Биологическим факультетом МГУ, НИИ гриппа, Всероссийским научным центром молекулярной диагностики и лечения, Институтом белка РАН, Институтом физико-химических и биологических проблем РАН, Почвенным институтом им. В.В. Докучаева, Университетом Копенгагена, Университетом Калифорнии в Ирвайне и др.

Лаборатория инженерии белка создана в 2002 году как самостоятельное научно-исследовательское структурное подразделение ИБХ РАН на основе лаборатории химии генов и группы белковой инженерии лаборатории спектрального анализа. Лабораторию основал академик Михаил Петрович Кирпичников, который сейчас является деканом Биологического факультета МГУ и руководителем отдела биоинженерии ИБХ РАН. За пионерские работы по конструированию искусственных белков с заданной структурой и биологической активностью, положившие начало развитию молекулярной биоинженерии в нашей стране, М.П.Кирпичникову и Д.А.Долгих была присуждена Государственная премия РФ в области науки и техники за 1999 г. (совместно с О.Б. Птициным и А.В. Финкельштейном из Института белка РАН).

Сейчас Лабораторией руководит профессор Дмитрий Александрович Долгих. Он специализируется в области структурно-функциональных исследований, дизайна и биоинженерии белков. Под его руководством сотрудники Лаборатории провели фундаментальные исследования структуры и функции целого ряда белков, представляющих первостепенный научный и научно-прикладной интерес, в том числе цитокинов, биологически активных искусственных белков, нейротоксинов, цитохрома с, ионных каналов, антител.

Лаборатория инженерии белка ИБХ РАН проводит фундаментальные и социально ориентированные прикладные исследования в области генетической и белковой инженерии, в том числе:

• получение и исследование рекомбинантных белков, представляющих биомедицинский интерес; прежде всего, мембранных и мембранно-активных белков;
• изучение структурно-функциональных отношений в белках;
• конструирование de novo белков для исследования принципов их структурной организации;
• создание новых, не существующих в природе белков, обладающих заданными полезными свойствами.

К основным достижениям лаборатории инженерии белка с момента ее создания относятся следующие работы:

• На основе белка de novo альбебетина с заданной структурой были сконструированы искусственные белки, моделирующие противовирусный центр связывания aльфа2-интерферона человека и обладающие выраженной противовирусной активностью, сравнимой с активностью aльфа2-интерферона.
• Была создана уникальная высокоэффективная экспрессирующая система для получения нейротоксина II из яда кобры Naja oxiana, в результате чего были проведены структурно-функциональные исследования и сконструированы мутантные варианты нейротоксина II c измененной специфичностью взаимодействия с рецепторами и предложена модель взаимодействия нейротоксина с липидным окружением рецептора.
• Были сконструированы и получены мутантные варианты цитохрома с, лишенные апоптозной активности, но сохраняющие функцию переносчика электрона в дыхательной цепи и антиоксидантные свойства цитохрома с.
• Была получена новая холодоактивная эстераза Грам-отрицательной бактерии Psychrobacter cryohalolentis, выделенной из вечной мерзлоты, определена ее пространственная структура и функциональные свойства.
• Был получен бактериородопсин Exiguobacterium sibiricum – новый уникальный представитель семейства ретиналь-содержащих белков, осуществляющих трансмембранный перенос протонов, и выявлены основные этапы этого процесса, а также определена его пространственная структура и показано, что он представляет собой новый тип протонного насоса: его протон-акцепторный участок включает сопряженные остатки His57 и Asp85, а донором протонов для основания Шиффа является остаток лизина.
• Были получены рекомбинантные нейромодуляторы Lynx1 и SLURP-1 человека – уникальные белки-регуляторы никотинового ацетилхолинового рецептора и проведено исследование их физико-химических свойств; была определена пространственная структура Lynx1.
• Была разработана бесклеточная система синтеза интегральных мембранных белков, основанная на использовании мембраномиметиков (мицеллы детергентов, бицеллы, липосомы и липид-белковые нанодиски), которая позволяет получать структурированные и функционально активные мембранные белки. С помощью этой уникальной системы мы планируем в ближайшее время получить ряд мембранных белков, исследование которых позволит создавать новые высокоэффективные препараты для медицины и биотехнологии.

Научные проекты

Загрузка...

Долгих Дмитрий Александрович

Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 — На карте