Премия РАН-НАН Беларуси 2015 г. за цикл совместных работ с Институтом биоорганической химии НАН Беларуси (проф. Михайлопуло И.А.) по теме: «Мультиферментное каскадное превращение углеводов в нуклеозиды: новая стратегия синтеза биологически важных нуклеозидов»

Работа в ИБХ

2021–наст.вр.

Ведущий научный сотрудник

Лаборатория биосинтеза низкомолекулярных физиологически активных соединений

Степени и звания

Кандидат наук (Химические науки)

Научные интересы

Группа биосинтеза модифицированных нуклеозидов

Одним из основных направлений работ являются разработка фундаментальных и прикладных аспектов биотехнологии получения препаратов на основе модифицированных нуклеозидов для последующего внедрения в производство биофармацевтических препаратов.  Разработка биокаталитических технологий получения новых модифицированных нуклеозидов для изучения их противовирусной и противоопухолевой активности.

Нами созданы  технологии синтеза субстанций препаратов, используемых в современной клинической практике для терапии онкогематологических заболеваний:

Кладрибин - волосатоклеточный лейкоз, лечение рассеянного склероза рецидивирующего (ремиттирующего) течения (таблет. форма).

Флудара - В-клеточный хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности, а также фолликулярные В-клеточные лимфомы и лимфомы из клеток мантийной зоны (при приеме внутрь).

Неларабин - Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз и Т-клеточная лимфобластная лимфома (у пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием).

Клофарабин - лечение острого лимфобластного лейкоза у детей старше 1 года с рецидивом или рефрактерностью к терапии после применения, по крайней мере, двух предшествующих схем химиотерапии и при отсутствии иных способов достижения стойкой ремиссии.

Технологии масштабированы и апробированы в условиях фармпроизводства компаний ОАО «Фармсинтез» (С.-Петербург) и ЗАО «Р-Фарм» (Москва).

Внедрение технологий на этих предприятиях сдерживается необходимостью проведения клинических исследований полученных субстанций и небольшой потребностью препаратов на рынке РФ (от 0.5 до 2 кг).

Получены метаболически устойчивые аналоги нуклеозидного антибиотика кордицепина, которые представляют огромный интерес для терапии Африканского трипаносомоза человека [Human African trypanosomiasis (HAT)].

Разработаны биотехнологическте способы получения фармацевтических субстанций противовирусных препаратов  – рибавирина, видарабина, диданозина. Синтезирован новый нуклеозид - рибозид 2-амино-5,6-дифторбензимидазола, обладающий высокой активностью против вируса герпеса человека 2 типа и низкой цитотоксичностью.

Партнеры:

• Институт органического синтеза им. И.Я.Постовского (ИОС УрОРАН) – синтез новых оснований бензимидазола.
• Институт тонких химических технологий им. М.В.Ломоносова Московского технологического университета, лаб. Биотехнологии – синтез новых оснований 1,2,4-триазола.
• Институт Биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси  – совместные работы в области каскадной полиферментативной технологии получения модифицированных нуклеозидов
• Институт молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта - синтез флексимерных гетероциклических оснований для получения новых нуклеозидов
• НИИ Экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н.Н.Блохина  - изучение цитотоксичности серии новых модифицированных нуклеозидов в лаборатории М.В.Киселевского
• Институт вирусологии им. Д.И.Ивановского (ФНИЦЭМ им.Н.Ф.Гамалеи Минздрава РФ)  - тестирование противовирусной активности новых модифицированных нуклеозидов на моделях in vitro и in vivo

Научные результаты

Основные научные результаты опубликованы в следующих статьях:

1. Fateev, I.V.; Antonov, K.V.; Konstantinova, I.D.; Muravyova, T.I.; Seela, F.; Esipov, R.S.; Miroshnikov, A.I.; Mikhailopulo, I.A. The chemoenzymatic synthesis of clofarabine and related 2′-deoxyfluoroarabinosyl nucleosides: the electronic and stereochemical factors determining substrate recognition by E. coli nucleoside phosphorylases // Beilstein J. Org. Chem. 2014, 10, pp. 1657-1669. DOI: 10.3762/bjoc.10.173

2.I. V. Fateev, M. I. Kharitonova, K. V. Antonov, I. D. Konstantinova, V. N. Stepanenko, R. S. Esipov, F. Seela, K. W. Temburnikar, K. L. Seley-Radtke, V. A. Stepchenko, Y. A. Sokolov, A. I. Miroshnikov, I. A. Mikhailopulo. Recognition of the Challenging Heterocyclic Bases by E. coli Purine Nucleoside Phosphorylase vs its Ser90Ala Mutant. // Chem. Eur. J., 2015, V. 21 (38). P. 13401-13419. DOI: 10.1002/chem.201501334

3. M. I. Kharitonova, I. V. Fateev, A. L. Kaushin, I. D. Konstantinova, S. K. Kotovskaya, V. L. Leont’eva, G. A. Galegov, V. N. Charushin, A. I. Miroshnikov. Chemo-Enzymatic Syntheses and Antiviral Evaluation of 5-substituted 4,6-difluorobenzimidazoles Ribo- and 2’-Deoxyribo-Nucleosides // Synthesis, 2016; 48(03): 394-406, DOI: 10.1055/s-0035-1560911

4. B. Z. Eletskaya, I. D. Konstantinova, A. S. Paramonov, R. S. Esipov, D. A. Gruzdev, A. Yu. Vigorov, G. L. Levit,  A. I. Miroshnikov, V. P. Krasnov and V. N. Charushin. Chemoenzymatic arabinosylation of 2-aminopurines bearing the chiral fragment of 7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]benzoxazines //  Mendeleev Commun., 2016, 26, p. 6−8.

5. M. V. Chudinov, A. N. Prutkov, A. V. Matveev, L. E. Grebenkina, I. D.Konstantinova, Y. V. Berezovskaya. An alternative route to the arylvinyltriazole nucleosides.// Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016. V. 26, р. 3223-3225.   DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.05

6. Chudinov, M.V., Matveev, A.V., Prutkov, A.N.,  Konstantinova,I.D., Fateev, I.V., Prasolov, V.S., Smirnova, O.A., Galegov, G.A., Deryabin, P.G. Novel 5-alkyl(aryl)-substituted ribavirine analogues: Synthesis and antiviral evaluation. // Mendeleev Communications V. 26 (3), 2016, pp. 214-21

7. Konstantinova, I.D., Fateev, I.V., Miroshnikov, A.I.  The arsenolysis reaction in the biotechnological method of synthesis of modified purine β-D-arabinonucleosides. // Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2016, 42 (4), 372-380

8. M. I. Kharitonova, I. V. Fateev, K.V.Antonov, A. L. Kaushin, I. D. Konstantinova, S. K. Kotovskaya, V. L. Andronova, G. A. Galegov, V. N. Charushin, A. I. Miroshnikov. Chemo-Enzymatic Syntheses and Antiviral Evaluation of 5-substituted 4,6-difluorobenzimidazoles 2’-fluoro-arabinosides // Synthesis 2017, V. 49, pp. 1043-1052. DOI 10.1055/s-0036-1588625

9. M. I. Kharitonova, A. O. Denisova, V. L. Аndronova, A.L. Kayushin, I.D. Konstantinova, S.K. Kotovskaya, G.A. Galegov, V.N. Charushin, A.I. Miroshnikov. New modified 2-aminobenzimidazole nucleosides: synthesis and evaluation of their activity against herpes simplex virus type 1// Bioorg. Med. Chem. Lett., 2017, V. 27, p. 2484-2487. DOI 10.1016/j.bmcl.2017.03.100

10. Denisova A.O., Tokunova Y.A., Fateev I.V., Breslav A.A., Leonov V.N., Dorofeeva E.V., Lutonina O.I., Muzyka I.S., Esipov R.S., Kayushin A.L., Konstantinova I.D., Miroshnikov A.I., Stepchenko V.A., Mikhailopulo I.A. The Chemoenzymatic Synthesis of 2-Chloro- and 2-Fluorocordycepins // Synthesis, 2017, V. 49, DOI: 10.1055/s-0036-1590804

11. Zhurilo N.I., Chudinov M.V., Matveev A.V., Smirnova O.S., Konstantinova I.D., Miroshnikov A.I., Prutkov A.N., Grebenkina L.E., Pulkova N.V., Shvets V.I. Isosteric ribavirin analogues: synthesis and antiviral activity// Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2018, V. 28(1), p. 11-14.  DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.11.029

12. M I Kharitonova, I D Konstantinova, A I Miroshnikov, "Benzimidazole nucleosides: antiviral and antitumour activities and methods of synthesis", RUSS CHEM REV, 2018, 87 (11), 1111–1138
DOI: https://doi.org/10.1070/RCR4832