Пресс-центр / новости / Наука /
Утрата способности к регенерации конечностей у высших позвоночных: от побочных эффектов эволюционных инноваций до потери генов
Исследователи из Лаборатории молекулярных основ эмбриогенеза ГНЦ ИБХ РАН и Отдела регенеративной медицины РНИМУ выяснили основные факторы, сделавшие невозможной регенерацию конечностей у современных амниот (рептилии, птицы и млекопитающие). Авторы предположили, что после выхода предков амниот на сушу способность к регенерации конечностей у них оказалась подавленной побочными эффектами ряда возникших в это время инноваций, необходимых для успешной колонизации суши. Это, в свою очередь, стимулировало исчезновение многих генов, переставших с этого момента участвовать в регенерации. В результате. у современных амниот, в том числе у человека, неспособность к регенерации конечностей оказалась жестко зафиксированной на геномном уровне.
Способность регенерировать крупные придатки тела — наследственная черта позвоночных, которая варьируется в зависимости от группы животных. Так, анамниоты (рыбы и амфибии) обычно обладают этой способностью, в то же время, у амниот (рептилий, птиц и млекопитающих) она существенно ограничена (Рис. 1). В этом обзоре мы исследовали факторы, способствующие потере регенеративных способностей амниот. Во-первых, мы проанализировали потенциальное негативное воздействие на регенерацию придатков тела четырех эволюционных инноваций: развитого адаптивного иммунитета, ороговения кожи, эндотермии тела и увеличения размеров тела. Эти инновации возникли при переходе амниот из водной в наземную среду обитания и коррелировали со снижением способности к регенерации. Во-вторых, мы исследовали роль, которую играет потеря энхансеров и генов, инициированная побочными эффектами этих инноваций, в фиксации неспособности к регенерации придатков тела на геномном уровне. Мы предполагаем, что после прекращения регенеративной способности потеря высокоспецифичных регенерационных энхансеров может представлять собой эволюционно нейтральное событие. Следовательно, потеря таких энхансеров может быстро последовать за подавлением регенерации побочными эффектом эволюционных инноваций. Напротив, потеря генов, связанных с регенерацией могла происходить только в том случае, если такая потеря сопровождалась дополнительными эволюционными инновациями, компенсирующими потерю плейотропных функций этих генов, не связанных с регенерацией. По нашим собственным данным во многих случаях потеря амниотами генов, связанных с регенерацией придатков тела у анамниот, была значительно отсрочена от того момента, когда была потеряна регенеративная способность. Вероятно, такая отсрочка может быть связана с необходимостью эволюционной перестройки механизмов развития для создания условий, при которых потеря этих генов оказалась бы нейтральной или даже полезной для организма. Мы предполагаем, что подавляющее большинство генов, связанных с регенерацией у анамниот и исчезнувших у амниот (около 150 у человека и других млекопитающих), могут участвовать у анамниот в регуляции только самой ранней стадии регенерации конечностей. Нарушение именно этой стадии регенерации может не влиять на механизмы развития конечностей во время эмбриогенеза, поскольку эти механизмы имеют сходство только с механизмами, действующими на поздней стадии регенерации. Утрата же генов, участвующих в регуляции поздней стадии регенерации, неминуемо привела бы к нарушению развития конечностей в эмбриогенезе из-за сходства механизмов развития эмбриональных зачатков конечностей и поздней стадии регенерации. Следовательно, наиболее перспективным подходом к восстановлению утраченных конечностей у человека могло бы стать создание аналогов эмбриональных зачатков конечностей с использованием методов тканевой инженерии на основе индуцированных стволовых клеток с последующим переносом таких зачатков на ампутационную культю. Из-за потери многих генов, необходимых именно на ранней стадии регенерации, этот подход может быть более эффективным, чем попытки индуцировать регенерацию конечности какими-либо воздействиями непосредственно в самой культе.
Работа выполнена при поддержке гранта РНФ 23-74-30005 и опубликована в журнале Biological Reviews.
Рис. 1. Упрощенное эволюционное дерево, показывающее распределение способности к регенерации крупных придатков тела. Способность к регенерации крупных придатков тела (плавников, конечностей и хвоста) характерна для беспозвоночных хордовых (например, ланцетников), а также для большинства анамниотных видов позвоночных. Эта способность значительно снижена у рептилий и полностью отсутствует у птиц и млекопитающих.
5 июня