Пресс-центр / новости / Наука /
Удаление PD-1 с поверхности Т-клеток, модифицированных CAR против CD19, приводит к усилению их активации и снижает выживаемость
В настоящее время в лечении онкологических заболеваний все большее распространение получают методы иммунотерапии. Они представляют собой относительно новую группу терапевтических средств против рака и включают в себя моноклональные антитела, иммунотоксины и различные варианты клеточной иммунотерапии. Один из многообещающих подходов - использование Т-клеток, которые модифицированы химерным антигенным рецептором (CAR). Такой подход показал впечатляющие результаты для злокачественных В-клеток. Однако, иммуносупрессия микроокружения опухоли приводит к недостаточной эффективности адаптивной клеточной терапии, а это – очень важная и актуальная проблема в настоящее время.
Одним из ключевых моментов иммуносупрессии является взаимодействие ингибирующего рецептора PD-1 на Т-клетках с его лигандом PD-L1, который может экспрессироваться на высоком уровне опухолевыми клетками. На сегодняшний день в клиниках используется только терапия антителами, специфичными к одному из этих белков. Альтернативой введению антител сочетанному с адоптивной клеточной терапией может стать использование генетически модифицированных CAR-Т-клеток с белками, которые блокируют ингибирующее взаимодействие PD-1 / PD-L1. Авторы работы объединили CAR через саморазрезающийся пептид T2А с наноантителом, специфичным к PD-1, которое связано с аминокислотным мотивом PEBL, который блокирует выход PD-1 на мембрану клетки. Было обнаружено, что введение в Т-клетки этой конструкции снижает уровень PD-1 на поверхности. CD-19 CAR-T с низким содержанием PD-1 обладали высокой активностью и цитотоксичностью, по сравнению с контрольными клетками -CD19 CAR-T в краткосрочных экспериментах. Однако эти клетки имеют ограниченный терапевтический потенциал, поскольку подвержены функциональному истощению и спонтанной гибели. Авторы предполагают, что передача сигнала через PD-1 контролирует активацию CAR-T-клеток, а также оказывает положительное влияние на выживаемость и устойчивость функционала CAR-T-клеток, согласно результатам in vitro. Таким образом, подавление функции PD-1 не следует рассматривать как способ улучшения качества терапевтических CAR-T-клеток.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ (№ 075-15-2020-773) и опубликована в журнале Frontiers in molecular biosciences.
8 ноября 2021 года