Пресс-центр / новости / Наука /
Трехпетельный белок из яда мамбы Dendpoaspis polylepis подавляет прогрессию метастатических клеток меланомы, взаимодействуя с гетеротримерными протон-чувствительными каналами, содержащими субъединицу ASIC1a, повышенная экспрессия которой коррелирует с плохим прогнозом выживаемости
Меланома - агрессивный рак, характеризующийся закислением внеклеточной среды. Сотрудники Лаборатории биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов ИБХ РАН совместно с НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина впервые показали, что закисление внеклеточной среды увеличивает пролиферацию, миграцию и инвазию метастатических клеток меланомы, полученных от пациентов, и стимулирует экспрессию на клеточной поверхности протон-чувствительных каналов, содержащих ASIC1a, α-ENaC и γ-ENaC субъединицы. При этом, закисление среды не влияло на эти процессы в нормальных кератиноцитах.
Для исследования возможности контроля прогрессии метастатической меланомы, связанной с повышенной регуляцией каналов, содержащих субъединицу ASIC1a, был предложен ингибитор ASIC1a – трехпетельный токсин мамбалгин-2 из яда Dendpoaspis polylepis. Рекомбинантный аналог мамбалгина-2 блокировал усиление пролиферации, миграции и инвазии метастатических клеток меланомы, индуцированное закислением среды, стимулировал апоптоз и подавлял экспрессию на клеточной поверхности проонкогенных факторов CD44 и Frizzled 4, а также фосфорилирование фактора транскрипции SNAI. Методом афинной экстракции и конфокальной микроскопии было показано, что мишенью действия мамбалгина-2 на поверхности метастатических клеток меланомы является гетеротримерный канал ASIC1a/α-ENaC/γ-ENaC. Используя мутантный вариант мамбалгина-2 со сниженной активностью в отношении ASIC1a, было подтверждено, что основной молекулярной мишенью мамбалгина-2 в клетках меланомы является субъединица ASIC1a в составе гетеротримерного комплекса.
С помощью биоинформатического анализа было показано, что повышенную экспрессию ASIC1 субъединицы протон-чувствительных каналов можно рассматривать как маркер плохого прогноза выживаемости для пациентов с метастатической меланомой. Таким образом, таргетирование ASIC1a с помощью таких препаратов, как мамбалгин-2, является перспективной стратегией лечения метастатической меланомы.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ по теме «Молекулярно-клеточные механизмы онкологических, иммунных, метаболических заболеваний, моделирование и экспериментальное обоснование методов репрограммирования и онкотаргетинга» (соглашение № 075-15-2020-773, руководитель академик С.М. Деев) и опубликована в журнале Biomedicines.
16 октября 2021 года