Пресс-центр / новости / Наука /

Многопараметрические вычисления позволяют создавать биологические антидоты против фосфорорганических соединений с высокой реакционной способностью и заданной стереоселективностью

Сотрудниками Лаборатории биокатализа, Лаборатории химии протеолитических ферментов, Лаборатории биоинформационных методов комбинаторной химии и биологии и Лаборатории белков гормональной регуляции, совместно с коллегами из ЕМБЛ-Гамбург, МГУ им. М.В. Ломоносова, Института Шеффилда и Исследовательского института Скриппса разработан универсальный алгоритм, позволяющий создавать биологические антидоты на основе биокатализаторов, направлено увеличивая их реакционную способность, и прогнозировать стереоселективность.

Григоров А.С.

Mokrushina YA, Golovin AV, Smirnov IV, Chatziefthimiou SD, Stepanova AV, Bobik TV, Zalevsky AO, Zlobin AS, Konovalov KA, Terekhov SS, Stepanov AV, Pipiya SO, Shamborant OG, Round E, Belogurov AA, Bourenkov G, Makarov AA, Wilmanns M, Xie J, Blackburn GM, Gabibov AG, Lerner RA

Использование искусственных библиотек генов антител имеет важное преимущество – возможность отбора связывающих и каталитических антител к высокотоксичным соединениям, что невозможно при использовании классических методов иммунизации животных. С другой стороны, использование существующих систем скрининга комбинаторных библиотек антител ограничено методами отбора, что сужает размеры библиотеки, а также не позволяет осуществлять «созревание» антитела, свойственного живым системам. В этой работе существенно усовершенствован разработанный ранее метод QM/MM «созревания» каталитических антител (Smirnov et al. Science Advances 2016). Нами был разработан алгоритм, в котором использовалась комбинация методов DFT-b и Funnel Metadynamics. Это позволило найти вариант антитела, в котором единственная аминокислотная замена L-Leu47Lys приводит к увеличению реакционной способности по отношению к фосфорорганическому пестициду параоксон в 340 раз. Мы определили механизм и детально описали путь реакции образования ковалентной связи между реакционным остатком Tyr37 антитела и параоксоном. Разработанный алгоритм не только позволяет с высокой точностью определять энергетические параметры реакции, но и предсказывать стереоселективность каталитических антител к заданному хиральному субстрату.

Предложенный в статье алгоритм является универсальным и открывает перспективы для направленного дизайна высокоспецифичных, генетически кодируемых акцепторов фосфорорганических соединений, а также для расширения функциональных свойств белков членов суперсемейства иммуноглобулинов, включая клеточные рецепторы.

Работа опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

 

10 сентября 2020 года