Пресс-центр / новости / Наука /
Яд паука поможет остановить гибель нервных клеток
В составе яда пауков и ос находят ацилполиамины – высокоаффинные блокаторы рецепторов глутамата, главного возбуждающего нейромедиатора мозга человека. Под руководством Е.В. Гришина в 1986 г. был описан первый представитель ацилполиаминов – аргиопин из яда паука-кругопряда Argiope lobata. Теперь же с использованием метода криоэлектронной микроскопии международная группа ученых, в состав которой входит сотрудник ИБХ РАН, изучила пространственную структуру комплекса аргиопина с глутаматным рецептором. Полученные результаты позволят создать препараты для лечения нейродегенеративных заболеваний. Исследование опубликовано в журнале Neuron.
Фотография сделана Gleipneir @Dreamstime
Глутамат служит нейромедиатором как у человека и других позвоночных, так и у беспозвоночных, в частности, насекомых. При этом если у человека глутамат используется в качестве основного возбуждающего нейромедиатора центральной нервной системы, то у насекомых он нужен для нервно-мышечной передачи. Глутаматные рецепторы человека представляют собой лиганд-управляемые катионные каналы. Некоторые типы глутаматных рецепторов проницаемы для кальция, и их повышенная активность является причиной гибели нейронов при целом ряде заболеваний, включая боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко), эпилепсию, болезни Альцгеймера и Паркинсона. Создание селективных блокаторов кальций-проницаемых глутаматных рецепторов является в настоящее время важной задачей.
Некоторые пауки (в частности, пауки-кругопряды и воронковые агеленовые пауки) и осы (например, пчелиный волк) производят яд, способный блокировать глутаматные рецепторы насекомых, вызывая паралич у их жертвы. Действующим началом яда служат ацилполиамины, структура которых состоит из двух частей: «головы» – ацильной группировки (остатка производного ароматической аминокислоты); и полиаминного «хвоста» из аминогрупп, соединенных углеводородными мостиками различной длины. Этот класс веществ был открыт академиком Е.В. Гришиным в 1986 г., когда в «Биоорганической химии» была опубликована ставшей знаменитой статья со структурой первого представителя ацилполиаминов – аргиопина из яда аргиопы дольчатой (Argiope lobata), – изученной с помощью спектроскопии ЯМР под руководством профессора А.С. Арсеньева; активность в отношении глутаматных рецепторов была исследована под руководством академика Л.Г. Магазаника. В дальнейшем было обнаружено, что ацилполиамины способны блокировать также рецепторы мозга млекопитающих.
Новое исследование посвящено молекулярной структуре комплекса кальций-проницаемого глутаматного рецептора млекопитающих с тремя блокаторами, включая аргиопин и два искусственных соединения. Оказалось, что блокаторы проникают внутрь рецептора, когда тот открывается при действии глутамата, помещают свой положительно заряженный полиаминный хвост в узкую часть ионного канала – его селективный фильтр, обусловливающий способность пропускать только катионы. Пройти канал насквозь блокаторам не позволяет их голова, застревающая во внутренней полости рецептора. Теперь, когда известно как токсины и их синтетические аналоги связываются в канале глутаматного рецептора, химики будут способны спроектировать новые, более эффективные блокаторы. Они будут препятствовать прониканию в нейроны излишнего кальция во время заболеваний. Это спасет нервные клетки от гибели и восстановит нормальное функционирование нервной системы.
Структура комплекса глутаматного рецептора и токсина паука Argiope lobata – ацилполиамина аргиопина. (A) Микрографическая картинка, полученная с помощью криоэлектронной микроскопии, где изображения нескольких молекулярных комплексов обведены для примера зелеными кругами (слева), и примеры усредненных изображений молекулярных комплексов (справа). (B) Структура поры ионного канала рецептора с молекулой аргиопина внутри. Рисунок предоставлен Эдвардом Твуми, бывшим студентом лаборатории А.И. Соболевского, ныне сотрудником Гарвардского университета.
Работа выполнена американо-российским коллективом, в состав которого вошли сотрудники лаборатории Александра Соболевского (Колумбийский университет, Нью-Йорк, США) и Александр Василевский (заведующий лабораторией молекулярных инструментов для нейробиологии ИБХ РАН).
Структура комплексов глутаматного рецептора и трех блокаторов. Видео предоставлено Эдвардом Твуми.
20 августа 2018 года