Поиск новых ингибиторов бактериальных рибосом среди защитных пептидов животных и изучение их механизма действия

В последние десятилетия в результате широкого распространения устойчивых к антибиотикам штаммов патогенных микроорганизмов медицина столкнулась с серьезной проблемой, угрожающей свести на нет прогресс, достигнутый в области терапии инфекционных заболеваний. Перспектива быстрого возникновения резистентности к препарату, в свою очередь, снижает интерес фармацевтических компаний к разработке новых антибиотиков. Из-за проблемы «переоткрытия» уже известных соединений, ключевой задачей научного сообщества является разработка альтернативных подходов к поиску и дизайну новых антибиотиков. Около половины известных антибиотиков нацелены на аппарат трансляции клеток-мишеней и представляют важнейшее значение для медицины. Ингибиторы трансляции нового поколения должны обладать высокой эффективностью в отношении широкого спектра патогенов и отличными от известных антибиотиков механизмами действия, что снизит вероятность возникновения кросс-резистентности к ним. Одним из классов искомых соединений, которым в последние годы уделяется большое внимание учёных, являются пролин-богатые антимикробные пептиды (ПБ-АМП) – защитные факторы врождённого иммунитета животных. Благодаря множественным контактам пептида в рибосомном тоннеле риск появления бактериальной кросс-резистентности к ПБ-АМП минимален. В целом сравнительно низкая цитотоксичность позволяют рассматривать ПБ-АМП как перспективные молекулярные скаффолды для разработки антибиотиков. С фундаментальной точки зрения, обнаружение и исследование новых ПБ-АМП может пролить свет на особенности регуляции аппарата трансляции различных клеток. В рамках проекта будет проведен биоинформатический поиск в геномных и транскриптомных базах данных принципиально новых структурных семейств ПБ-АМП, изучены особенности механизма действия пептидов на бактерии, а также молекулярные механизмы резистентности к ним. Полученные результаты по изучению природного разнообразия ПБ-АМП, их структурно-функциональные исследования, а также механизмы возможной бактериальной резистентности позволят обосновать пути для дальнейшего дизайна новых пептидных антибиотиков и их рационального применения.

1 Июля 2021 года — 1 Июня 2023 года

Пантелеев П.В. (рук.)

Отдел «Учебно-научный центр»

Грант, РНФ

Список публикаций по проекту

  1. Panteleev PV, Safronova VN, Kruglikov RN, Bolosov IA, Bogdanov IV, Ovchinnikova TV (2022). A Novel Proline-Rich Cathelicidin from the Alpaca Vicugna pacos with Potency to Combat Antibiotic-Resistant Bacteria: Mechanism of Action and the Functional Role of the C-Terminal Region. Membranes (Basel) 12 (5),
  2. Panteleev PV, Safronova VN, Kruglikov RN, Bolosov IA, Ovchinnikova TV (2023). Genomic Insights into Bacterial Resistance to Proline-Rich Antimicrobial Peptide Bac7. Membranes (Basel) 13 (4),
  3. Panteleev PV, Pichkur EB, Kruglikov RN, Paleskava A, Shulenina OV, Bolosov IA, Bogdanov IV, Safronova VN, Balandin SV, Marina VI, Kombarova TI, Korobova OV, Shamova OV, Myasnikov AG, Borzilov AI, Osterman IA, Sergiev PV, Bogdanov AA, Dontsova OA, Konevega AL, Ovchinnikova TV (2024). Rumicidins are a family of mammalian host-defense peptides plugging the 70S ribosome exit tunnel. Nat Commun 15 (1), 8925