Комплексный подход к биоинженерии мультифункциональных соединений направленного действия для диагностики и терапии рака

Разработка новых методов и подходов для терапии онкологических заболеваний на сегодняшний день - одна из наиболее актуальных и активно развивающихся областей биологии и медицины. Несмотря на большое количество существующих подходов к терапии онкологических заболеваний, идея направленного подавления популяции злокачественно трансформированных клеток остается до сих пор актуальной и востребованной. Применяя подход селективной элиминации клеток опухоли, можно избежать большинства проблем, характерных для неспецифической терапии онкологических заболеваний. Данный проект направлен на разработку нового поколения мультифункциональных соединений для диагностики и таргетной терапии рака на основе комплексного биоинженерного подхода, включающего следующие три аспекта: 1) разработка (инженерия) направляющих агентов на основе антител и их фрагментов, а также на основе инновационных полипептидов неантительной природы; 2) разработка визуализирующих и действующих агентов различной природы, включая энзимы, белковые токсины, фототоксические белки, а также магнитные и флуоресцентные наночастицы; 3) разработка адекватных подходов (химическая конъюгация, генная и белковая инженерия, самосборка наночастиц) для объединения направляющих и терапевтических (и/или диагностических) агентов в единое мультифункциональное соединение для диагностики и терапии рака. Проект представляет собой масштабное многопрофильное исследование на стыке наук, требующее привлечения широкого спектра методов и технологий, а также широкой эрудиции исследователей в области молекулярной иммунологии, биохимии, белковой химии и физико-химии наноструктур. Комплексный биоинженерный подход предполагает создание большого набора соединений для селективного воздействия на опухоли. Основу этих противоопухолевых соединений составят действующие молекулы с различными механизмами действия, а также наночастицы, позволяющие применить разного рода физическое воздействие на опухолевую клетку (облучение, магнитное поле, нагрев). Разработка такого комплексного подхода в полной мере отвечает современным представлениям о необходимости интегрального воздействия на опухоли с учетом индивидуальных особенностей каждого онкологического пациента. Задача разработки мультифункциональных соединений для диагностики и таргетной терапии рака на основе предлагаемого комплексного подхода является новой научной задачей прежде всего в отношении конечного результата, поскольку предполагает создание нового поколения соединений для таргетной терапии и диагностики рака, базирующегося на модульном принципе и обладающего уникальной совокупностью свойств. Кроме того, научная новизна поставленной задачи состоит в разработке основных составляющих компонентов мультифункциональных гибридных комплексов, включающих действующий и/или диагностический (визуализирующий) компонент, а также направляющий компонент, отвечающий за селективность действия всего комплекса. Еще одной важной составляющей частью проекта, определяющей его новизну, является разработка адекватных подходов для объединения компонентов в единый устойчивый и биосовместимый комплекс с новой совокупностью свойств. Полученные гибридные мультифункциональные конструкции будут представлять пример интегральных соединений, когда «целое больше, чем сумма составляющих его частей», чем и определяется в целом новизна поставленной задачи.

6 Января 2014 года — 31 Декабря 2018 года

Деев С.М. (рук.)

Лаборатория молекулярной иммунологии

Грант, РНФ

Список публикаций по проекту

  1. Guryev EL, Shilyagina NY, Kostyuk AB, Sencha LM, Balalaeva IV, Vodeneev VA, Kutova OM, Lyubeshkin AV, Yakubovskaya RI, Pankratov AA, Ingel FI, Novik TS, Deyev SM, Ermilov SA, Zvyagin AV (2019). Preclinical Study of Biofunctional Polymer-Coated Upconversion Nanoparticles. Toxicol Sci 170 (1), 123–132
  2. Guller AE, Grebenyuk PN, Shekhter AB, Zvyagin AV, Deyev SM (2016). Bioreactor-based tumor tissue engineering. Acta Naturae 8 (3), 44–58
  3. Belogurov AA, Ivanova OM, Lomakin YA, Ziganshin RH, Vaskina MI, Knorre VD, Klimova EA, Gabibov AG, Ivanov VT, Govorun VM (2016). Mediators and biomarkers of inflammation in meningitis: Cytokine and peptidome profiling of cerebrospinal fluid. Biochemistry (Mosc) 81 (11), 1293–1302
  4. Lomakin Y, Shmidt A, Glagoleva I, Okunola J, Vaskina M, Belogurov A, Gabibov A (2016). Myelin-Reactive Monoclonal Antibodies from Multiple Sclerosis Patients Cross-React with Nucleoproteins in HEp-2 Lysate. Bionanoscience 6 (4), 322–324
  5. Zelepukin IV, Nikitin MP, Cherkasov VR, Nikitin PI, Deyev SM, Petrov PV (2016). Synthesis of magnetic silica nanomarkers with controlled physicochemical properties. Dokl Biochem Biophys 470 (1), 335–337
  6. Sokolova E, Proshkina G, Kutova O, Shilova O, Ryabova A, Schulga A, Stremovskiy O, Zdobnova T, Balalaeva I, Deyev S (2016). Recombinant targeted toxin based on HER2-specific DARPin possesses a strong selective cytotoxic effect in vitro and a potent antitumor activity in vivo. J Control Release 233, 48–56
  7. Stepanov A, Belyy A, Kasheverov I, Rybinets A, Dronina M, Dyachenko I, Murashev A, Knorre V, Sakharov D, Ponomarenko N, Tsetlin V, Tonevitsky A, Deyev S, Belogurov A, Gabibov A (2016). Development of a recombinant immunotoxin for the immunotherapy of autoreactive lymphocytes expressing MOG-specific BCRs. Biotechnol Lett 38 (7), 1173–1180
  8. Stepanov AV, Rybinets AS, Dronina MA, Deev SM (2016). Study of Fibronectin Type III-Like Domains Role in Activation of gp130 Receptor. Bull Exp Biol Med 161 (1), 72–74
  9. Khaydukov EV, Mironova KE, Semchishen VA, Generalova AN, Nechaev AV, Khochenkov DA, Stepanova EV, Lebedev OI, Zvyagin AV, Deyev SM, Panchenko VY (2016). Riboflavin photoactivation by upconversion nanoparticles for cancer treatment. Sci Rep 6, 35103
  10. Shipunova VO, Nikitin MP, Nikitin PI, Deyev SM (2016). MPQ-cytometry: A magnetism-based method for quantification of nanoparticle-cell interactions. Nanoscale 8 (25), 12764–12772
  11. Schulga AA, Mechev PV, Kirpichnikov MP, Skryabin KG, Deyev SM (2016). Construction of the plasmid-free strain for human growth hormone production. Biochimie 128129, 148–153
  12. Souslova EA, Mironova KE, Deyev SM (2017). Applications of genetically encoded photosensitizer miniSOG: from correlative light electron microscopy to immunophotosensitizing. J Biophotonics 10 (3), 338–352
  13. Grebenik EA, Kostyuk AB, Deyev SM (2016). Upconversion nanoparticles and their hybrid assemblies for biomedical applications. RUSS CHEM REV 85 (12), 1277–1296
  14. (конференция) Zelepukin IV, Nikitin MP, Nechaev AV, Zvyagin AV, Nikitin PI, Deyev SM (2016). Near infrared luminescent-magnetic nanoparticles for bimodal imaging in vivo. Proceedings - 2016 International Conference Laser Optics, LO 2016 , S244
  15. (конференция) Shipunova VO, Nikitin MP, Nikitin PI, Deyev SM (2016). Lectin-based nanoagents for specific cell labelling and optical visualization. Proceedings - 2016 International Conference Laser Optics, LO 2016 , S237
  16. Shipunova VO, Nikitin MP, Zelepukin IV, Nikitin PI, Deyev SM, Petrov RV (2015). A comprehensive study of interactions between lectins and glycoproteins for the development of effective theranostic nanoagents. Dokl Biochem Biophys 464 (1), 315–318
  17. Proshkina GM, Mironova KE, Deyev SM, Petrov RV (2015). Mechanism of the cytotoxic action of immunophototoxin 4D5scFV-miniSOG on HER2/neu-positive cancer cells. Dokl Biochem Biophys 460 (1), 16–19
  18. Proshkina GM, Shilova ON, Ryabova AV, Stremovskiy OA, Deyev SM (2015). A new anticancer toxin based on HER2/neu-specific DARPin and photoactive flavoprotein miniSOG. Biochimie 118, 116–122
  19. Zdobnova T, Sokolova E, Stremovskiy O, Karpenko D, Telford W, Turchin I, Balalaeva I, Deyev S (2015). A novel far-red fluorescent xenograft model of ovarian carcinoma for preclinical evaluation of HER2-targeted immunotoxins. Oncotarget 6 (31), 30919–30928
  20. Smirnov IV, Vorobiev II, Belogurov AA, Genkin DD, Deyev SM, Gabibov AG (2015). Chemical polysialylation of recombinant human proteins. Methods Mol Biol 1321, 389–404
  21. Deyev SM, Lebedenko EN (2015). Supramolecular agents for theranostics. Russ. J. Bioorganic Chem. 41 (5), 481–493
  22. Shilova ON, Proshkina GM, Lebedenko EN, Deyev SM (2015). Internalization and Recycling of the HER2 Receptor on Human Breast Adenocarcinoma Cells Treated with Targeted Phototoxic Protein DARPinminiSOG. Acta Naturae 7 (3), 126–132
  23. Shipunova VO, Nikitin MP, Mironova KE, Deyev SM, Nikitin PI (2015). Complexes of magnetic nanoparticles and scFv antibodies for targeting and visualizing cancer cells. IEEE-NANO 2015 - 15th International Conference on Nanotechnology , 13–16
  24. Grebenik EA, Generalova AN, Nechaev AV, Khaydukov EV, Mironova KE, Stremovskiy OA, Lebedenko EN, Zvyagin AV, Deyev SM (2014). Specific visualization of tumor cells using upconversion nanophosphors. Acta Naturae 6 (23), 48–53
  25. Deyev SM, Lebedenko EN, Petrovskaya LE, Dolgikh DA, Gabibov AG, Kirpichnikov MP (2015). Man-made antibodies and immunoconjugates with desired properties: Function optimization using structural engineering. RUSS CHEM REV 84 (1), 1–26
  26. Terekhov SS, Smirnov IV, Shamborant OG, Zenkova MA, Chernolovskaya EL, Gladkikh DV, Murashev AN, Dyachenko IA, Knorre VD, Belogurov AA, Ponomarenko NA, Deyev SM, Vlasov VV, Gabibov AG (2014). Excessive labeling technique provides a highly sensitive fluorescent probe for real-time monitoring of biodegradation of biopolymer pharmaceuticals in vivo. Acta Naturae 6 (23), 54–59