Никотиновый ацетилхолиновый рецептор (нАхР) мышечного типа представляет собой пентамерный мембранный белковый комплекс и является одним из наиболее хорошо исследованных лиганд-управляемых ионных каналов (2). Считается, что функционирование данного рецептора основано на аллостерическом переходе из состояния с закрытым ионным каналом в открытое состояние под действием агониста — ацетилхолина. Так как связывание ацетилхолина происходит во внеклеточной части рецептора, состоящей из пяти внеклеточных доменов его субъединиц, а ионный канал образован трансмембранными сегментами субъединиц, должен существовать путь проведения аллостерического сигнала из лиганд-связывающего домена к трансмембранным сегментам. За последние несколько лет было опубликовано множество работ, посвященных моделированию и исследованию распространения аллостерического сигнала в различных белках (3, 4), в том числе цис-петельных рецепторах прокариотического происхождения (5). Интереснейшим на наш взгляд свойством никотинового рецептора является десенситизация — переход агонист-связанной активной формы (открытый ионный канал) в агонист-связанную неактивную форму (канал закрыт). Десенситизированный рецептор связан с ацетилхолином и, таким образом, уже не может реагировать на дополнительную порцию агониста, ионный канал же при этом остается закрытым (6).
Цис-петельные рецепторы активно исследуются мировым научным сообществом и немалые успехи достигнуты в этой области. Распространение аллостерического сигнала в субъединицах этих рецепторов является одним из "горячих" направлений исследований.
На данный момент не было публикаций, посвященных исследованию распространения аллостерического сигнала, ответственного за десенситизацию, и знания об этом процессе ограничиваются информацией об одиночных аминокислотных заменах, уменьшающих десенситизацию некоторых никотиновых рецепторов (7). Вместе с тем, мутации мышечного нАхР, уменьшающие десенситизацию, имеют клиническое значение - появление таких мутаций вызывает развитие миастений “медленных каналов” (ММК; в англоязычной литературе SCMC - slow channel myasthenic condition).
Наш коллектив располагает уникальным инструментом для изучения процесса десенситизации - макалувамином G, пигментом индонезийской губки Histodermella sp. Данный лиганд был получен в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН и в составе небольшой панели из 14-ти других соединений, выделенных их морских животных, был передан для изучения их активности на нАхР Отделу молекулярных основ нейросигнализации ИБХ РАН. По результатам тестирования активности данной панели из 14-ти соединений была опубликована совместная статья. Нами было обнаружено, что макалувамин G обладает свойствами, ранее не упоминавшимися в литературе по никотиновым рецепторам, однако подробное исследование этих свойств решено было провести в отдельном проекте.
Мы считаем, что моделируя структуру комплекса мышечного нАхР с макалувамином G и применяя к ней различные “расчетные” методы обнаружения путей проведения аллостерического сигнала, возможно обнаружить новые важные аминокислотные остатки субъединиц мышечного нАхР. Авторы предполагают, что смогут обнаружить пути передачи аллостерического возмущения в белковом комплексе мышечного нАхР, ответственные именно за десенситизацию. В свою очередь, более глубокое процессов, ведущих к десенситизации сможет послужить основой для разработки новых терапевтических препаратов для лечения ММК.