По современным представлениям, мембранные рецепторы и ионные каналы в значительной мере обуславливают процесс функционирования живой клетки, играют определяющую роль в передаче межклеточных сигналов, а также являются причиной различных заболеваний и патологий. В организме млекопитающих кислото-чувствительные ионные каналы (ASICs - Acid-Sensing Ion Channels) наиболее чувствительные рецепторы к закислению внеклеточной среды и традиционно рассматриваются прежде всего как основные датчики рН. Каналы ASICs широко экспрессируются в нейрональных и ненейрональных клетках, где выполняют различные функции. ASICs принадлежат к числу фармакологически-значимых нейрорецепторов, нарушение функционирования которых связано с развитием тяжелых патологических состояний, таких как ишемический инсульт, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, глиобластома, эпилепсия, различные болевые состояния и т.п., связанные, в том числе, с избыточным закислением внеклеточной среды. Причиной патологии может быть как генетическая мутация, так и нарушение процессов активации-десенситизации в работе ASIC-каналов, приводящее к ацидоз-индуцированной гибели клеток. Чувствительность протон-чувствительных каналов к изменению pH среды может изменяться под действием катионов, а также эндогенных и экзогенных лигандов. Корректировка функционирования ASIC-каналов некоторыми известными лигандами показала положительный терапевтический эффект в ряде модельных систем, однако, остается актуальным исследование молекулярных механизмов действия различных ASIC модуляторов, для выяснения насколько ингибирование или потенцирование работы ASIC-каналов влияет на процессы патофизиологии и поведения. Несмотря на многочисленные исследования ASICs до сих пор нет достаточного понимания функционирования этих рецепторов, связанного во многом с тем фактом, что активация каналов протонами не может однозначно объяснить многие экспериментальные данные. Как следствие, выработалась уверенность в том, что каналы регулируются не только протонами, но и эндогенными регуляторами. В поиск эндогенных регуляторов ASICs вовлечены ведущие лаборатории мира, и некоторое количество их было найдено и охарактеризовано. Все эти молекулы сдвигают активационную способность каналов в область более высоких значений рН, делая рецепторы более чувствительными к меньшим скачкам рН. Но при этом все равно вклад протонов в процесс открытия каналов рассматривается как основной. Целью проекта является детальная характеристика новых по своей фармакологической активности на каналы ASIC молекул. Первые несколько молекул были открыты в коллективе заявителя в 2017 году. Обнаруженные молекулы обладают уникальным, ранее не описанным механизмом действия – способностью активировать канал ASIC3 без участия протонов, а также выводить ASIC3 человека из состояния десенситизации при физиологических значениях pH. Два соединения имеют эндогенную природу, третья молекула была обнаружена при изучении свойств лекарственных растений. На сегодняшний день это первые полученные «непротонные» активаторы рецепторов ASIC, и изучение свойств ASICs каналов в ответ на применение подобных «непротонных» агонистов, которое является целью данного проекта, ранее никем не проводилось. В ходе выполнения проекта будут проведены работы по установлению фармакологических свойств гомомерных и гетеромерных каналов ASIC в ответ на аппликацию новых модуляторов, определение специфичности действия новых лигандов, изучение активности известных ингибиторов каналов ASIC в условиях «непротонной» активации рецепторов. Планируется охарактеризовать еще несколько новых молекул, способных активировать канал ASIC без участия протонов. Работы на экспрессированных рецепторах предполагается подкреплять данными in vivo экспериментов. В первую очередь подлежит оценки терапевтический потенциал новых лигандов. На основании первичных экспериментальных данных, нами выдвинута гипотеза о возможной взаиморегуляции ноцицептивной и обезболивающей систем у млекопитающих. Эту гипотезу, а также возможное влияние новых лигандов на лечение/развитие наркотических зависимостей и память также планируется исследовать на животных моделях. Уникальные по своим фармакологическим свойствам новые лиганды ASIC-рецепторов позволят провести совершенно новые эксперименты in vitro и in vivo и в перспективе могут послужить базой для разработки лекарственных препаратов различной направленности (обезболивающие, нейропротекторные, противонаркотические средства, антиконвульсанты, антидепрессанты).