Разработка конъюгатов антител с лекарствами (ADC) для терапии рака представляет собой активно развивающуюся область исследований, и на сегодняшний день американским и европейским регуляторами одобрено 11 препаратов данного класса, причем 6 из них – в течение последних трех лет, и еще более 80 кандидатов находится на разных стадиях клинических испытаний. Несмотря на то, что все одобренные ADC созданы на основе полноразмерных антител, более низкомолекулярные форматы антиген-связывающих молекул, в первую очередь также на основе иммуноглобулиновых доменов, все более активно исследуются применительно к доставке цитотоксических агентов к солидным опухолям. Конъюгаты фрагментов антител с лекарствами (FDC) обладают существенно меньшим размером по сравнению с классическими конструкциями. Благодаря этому они значимо лучше проникают вглубь солидных опухолей, быстрее накапливаются в опухолях, тем самым, способствуя их более эффективной элиминации. Также FDC характеризуются сниженными побочными эффектами в силу отсутствия в них Fc-фрагментов иммуноглобулинов, но в то же время имеют ключевое ограничение, связанное с их коротким временем выведения из организма по сравнению с ADC. Представляемый проект направлен на разработку оригинального подхода создания конъюгатов фрагментов GD2-специфичных антител с лекарственными препаратами, в которых в качестве линкера выступают полифункциональные полимерные молекулы полиэтиленгликоля (ПЭГ), обеспечивающие присоединение как адресных, так и эффекторных молекул. В отличие от большинства других ганглиозидов, дисиалоганглиозид GD2 имеет минимальную экспрессию на здоровых клетках (в основном, на нейронах центральной и периферической нервной системы) и одновременно высокую экспрессию в различных опухолях, в первую очередь, в опухолях нейроэктодермального происхождения. Считается, что GD2-позитивные опухоли составляют около 10% от всех злокачественных новообразований. При этом опухоли, несущие этот маркер, такие как глиома, мелкоклеточный рак легкого, нейробластома, меланома характеризуются низкой эффективностью терапии стандартными методами. ADCs занимают незначительное место в исследованиях GD2-направленной терапии, хотя потенциал данного подхода очень высок, и он показывает значимые успехи в элиминации других типов опухолей, как в клинике, так и в доклинических испытаниях. Что же касается конъюгатов фрагментов антител с лекарствами, то по нашим данным в литературе отсутствуют работы по созданию FDC, специфичных к GD2-положительным опухолям. В нашем проекте предполагается создание оригинальных конъюгатов GD2-специфичных фрагментов антител с лекарством (высокотоксичные низкомолекулярные ингибиторы DM1 и DM4) на основе полифункциональных молекул ПЭГ, использование которого является широко применяемой в клинике стратегией для увеличения времени циркуляции лекарств в крови. Мы предполагаем, что разрабатываемые конъюгаты смогут обладать рядом терапевтических преимуществ по сравнению как с уже одобренными, так и находящимися на стадии клинических испытаний GD2-направленными молекулами. Подход, при котором к полифункциональной молекуле ПЭГ присоединяется одновременно большая молекула (антитело) и малая молекула (низкомолекулярный ингибитор), является новым и оригинальным, и на момент подготовки заявки в открытой научной литературе не было найдено описания исследований подобного рода. В данном проекте, на примере адресной доставки высокотоксичных низкомолекулярных ингибиторов к GD2-положительным опухолям планируется провести первичную оценку рациональности применения пегилированных конъюгатов фрагментов антител с лекарственными препаратами. Возможное внедрение конъюгатов фрагментов антител с лекарствами на ряду с классическими конъюгатами на основе полноразмерных антител, по-видимому, будет зависеть от того, удастся ли исследователям улучшить время циркуляции этих молекул in vivo, при этом сохранив их существенно более высокую степень проникновения в солидные опухоли. Представленный проект направлен на изучение данного вопроса с использованием оригинального подхода.