Антитела обладают рядом неоспоримых преимуществ в качестве терапевтических препаратов, среди которых низкая иммуногенность, высокая стабильность в кровотоке и возможность вводить большие дозы препарата без заметных побочных эффектов. Благодаря этому на фармацевтическом рынке антитела занимают второе место по объему производства после вакцин. В настоящее время приняты для клинического применения около 40 препаратов антител. Создание гибридного антитела с интегрированным активным центром фермента, способного деградировать или нейтрализовать фосфорорганические нейротоксины, является уникальной фундаментальной задачей, имеющей при этом очевидное прикладное применение, что позволит вплотную подойти к проблеме «каталитической вакцины». Востребованность антидотов к фосфорорганическим токсинам (ФОТ) обусловлена все возрастающим бесконтрольным применением пестицидов, опасностью техногенных катастроф и достаточно высокой вероятностью террористических атак. До 10% всех случаев бытовых отравлений приходится на долю отравлений бытовыми инсектицидами, противомоскитными препаратами, которые так же относятся в ФОТ. За последние 60 лет исследований методы медикаментозного лечения отравлений фосфорорганическими токсинами активно развивались. Тем не менее, они все еще несовершенны, так как позволяют избежать смерти, но не потери трудоспособности и необратимых поражений головного мозга. Альтернативным подходом в терапии и профилактике отравлений ФОТ является использование биологических антидотов. Из всех антидотов против ФОТ только бутирилхолинэстераза плазмы крови человека получила статус «New development drug» от Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в 2006 г. Согласно “амилоидной гипотезе” базовой причиной прогрессии болезни Альцгеймера являются отложения бета-амилоида. При болезни Альцгеймера, бутирилхолинэстераза и ацетилхолинэстераза, но в особенности бутирилхолинэстераза, выявляются в бета-амилоидных бляшках и нейрофибриллярных клубках. Есть все основания полагать, что снижение активности этих ферментов благотворно скажется на развитии патологического процесса. По всей видимости, при болезни Альцгеймера бутирилхолинэстераза является лучшей целью для ингибирования, чем ацетилхолинэстераза. Естественно, необходимо получить достаточно стабильные и нетоксичные ингибиторы фермента, действующие in vivo. Основная идея данного проекта заключается в создании подходов к регуляции in vivo активности холинэстераз. Повышение активности этих биокатализаторов в организме человека с одной стороны позволяет защитить индивида от воздействия фосфорорганических отравляющих веществ (ФОВ), боевых отравляющих веществ, пестицидов и инсектицидов, а с другой стороны функциональное ингибирование активности этих ферментов может быть оправдано при терапии ряда тяжелых патологией нервной системы, в частности таких, как болезнь Альцгеймера. Предлагаемая в данном проекте платформа будет базироваться на конкретных фармпрепаратах: (i) биокатализаторах с измененными кинетическими параметрами, позволяющими акцептировать и/или трансформировать нейротоксичные фосфорорганические отравляющие вещества (ФОВ) и (ii) ингибиторах холинэстераз, полученных с помощью подходов комбинаторной биологии на основе природных ингибиторов протеаз - серпинов. Работа требует создания препаратов на основе рекомбинантных белков с пролонгированным периодом полувыведения из организма. В этой связи одним из условий успешного выполнения проекта будет работа с животными, в частности с линейными мышами spf стауса со средне-статистическим уровнем бутирилхолинэстеразы и мышами, нокаутными по гену бутирилхолинэстеразы.