В основе всех физиологических процессов, в том числе функционирования нервной системы, лежит меж- и внутриклеточная сигнализация. В межклеточной сигнализации важным шагом является восприятие внешнего сигнала, например, поступивших на поверхность клетки соединений (лигандов) с помощью специальных мембранных белков (рецепторов). Взаимодействие лиганда с рецептором вызывает серию конформационных перестроек последнего, в результате которых в клетке запускаются различные сигнальные каскады, ведущие в итоге к тому или иному физиологическому ответу. Связывание лиганда с белком-рецептором является первым и очень важным шагом. Управляя этой начальной стадией, можно повлиять на физиологический ответ – активировать его или затормозить. Несмотря на впечатляющее разнообразие структуры и функции мембранных рецепторов, начальная стадия распознавания ими своих специфичных лигандов определяется сравнительно небольшим набором факторов: особенностями пространственной организации, физико-химическими свойствами молекул-партнеров и их окружения, а также динамикой системы. Чтобы раскрыть молекулярные механизмы лиганд-рецепторного узнавания, необходимо выявить и количественно оценить указанные параметры. Таким образом, в настоящее время появляется возможность унификации рассматриваемого многообразия явлений, вне зависимости от конкретной биологической природы изучаемых молекул. Важнейшими характеристиками, играющими ключевую роль в процессе межмолекулярного взаимодействия, обладает поверхность молекул. Именно комплементарность локальных свойств поверхности часто является движущей силой образования комплекса. В настоящем проекте мы предлагаем разработать оригинальный метод анализа сложных молекулярных комплексов, основанный на расчете, картировании и визуализации различных физико-химических свойств поверхности рецепторов и связывающихся с ними лигандов. Важно, что создаваемая физическая модель не является статичной, она описывает процесс распознавания лигандов рецепторами на основе расшифровки и взаимной адаптации их динамических молекулярных «портретов». В качестве объектов исследования нами выбраны рецепторные системы, участвующие в формировании и передаче сигналов в нервной системе и представляющие разнообразные типы пространственной организации и способа активации: потенциал-зависимые калиевые и натриевые каналы, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, терморецепторы и кислото-чувствительные ионные каналы. Эти рецепторы (а) являются важными фармакологическими мишенями для разработки новых терапевтических агентов и (б) имеют специфичные лиганды пептидной природы, наиболее подходящие для исследования комплементарных взаимодействий с рецептором. Кроме того, (в) имеются данные о пространственной структуре указанных рецепторов и/или их лигандов, и (г) в коллективе заявителя разработаны эффективные системы для их изучения. Реализация проекта будет включать следующие основные этапы. (1) Для каждого из указанных типов рецепторных систем характерно широкое разнообразие известных и хорошо охарактеризованных лигандов. Необходима систематизация накопленных данных, которая позволит (2) провести надежный анализ взаимосвязи структура-функция для лигандов каждого типа рецепторов и предложить рабочую модель лиганд-рецепторного узнавания. (3) Проверка моделей будет осуществлена рациональным проектированием новых лигандов с заданным профилем специфичности. Кроме того, (4) будет проведен широкомасштабный скрининг активности известных соединений в отношении указанных рецепторов, а его результаты сопоставлены с моделями. В результате (5) будет выработан универсальный метод анализа систем лиганд-рецептор и (6) получен целый арсенал специфичных лигандов для управления нейросигнализацией. Актуальность проекта обусловлена двумя обстоятельствами. (а) Мембранные рецепторы служат мишенями множества лекарственных соединений, и их разработка ведется с учетом принципов лиганд-рецепторного взаимодействия. Новый метод позволит существенно улучшить эффективность разработки лекарств. (б) Современные исследования организации нервной системы на молекулярном уровне немыслимо без эффективных инструментов – специфичных лигандов нейрорецепторов. Проект направлен на получение такого инструментария. Научная новизна проекта состоит в использовании абсолютно новой методики компьютерного моделирования, а также в том, что с использованием расчетных и экспериментальных методов будет исследовано взаимодействие широкого круга имеющихся лигандов со всеми анализируемыми рецепторными мишенями. Будут выявлены универсальные механизмы распознавания молекулярных поверхностей, и как следствие, будет реализована возможность направленного воздействия на процессы нейросигнализации.