Структурные и кинетические особенности презентации антигенов как ключ к пониманию механизмов индукции аутоиммунных патологий и лимфомогенезиса

Механизмы регуляции иммунного ответа позволяют решить один из главных вопросов обеспечения жизнедеятельности высших организмов распознавание «свой - чужой». Обеспечение бесперебойной работы этих систем обусловлено высокой степенью специфического распознавания молекул белками суперсемейства иммуноглобулинов, обладающими свойством гиперизменчивости в определенных структурных районах. Белки этого суперсемейства, иммуноглобулины, комплексы гистосовместимости, Т-клеточный рецептор обеспечивают специфичность распознавания «свой-чужой» и помогают решить вопрос защиты организма от внешних воздействий. Таким образом, решение критических вопросов жизни высших организмов в известной степени относится к проблемам биомолекулярной химии и особенностям распознавания, обеспечиваемым как термодинамическими, так и кинетическими характеристиками систем. Нарушение специфичного распознавания и изменения кинетических параметров взаимодействия в системах антиген-антитело, антиген-презентирующий его комплес гистосовместимости, Т-клеточный рецептор-антиген-комплекс гистосовместимости может привести к целому ряду системных нарушений иммунной системы, патологическим процессам, аутоиммунным заболеваниям и прогрессиям трансформированных клеток, раку. Познание молекулярных особенностей этих изменений может дать ключ к пониманию стратегии развития персонифицированной медицины не только индивидуальной группы патологий, но и их вариантов, встречающихся у отдельных пациентов. Уже сейчас очевидно, что повышение уровня «индивидуализации» в раскрытии разных вариантов иммунологических нарушений позволит найти новые более оптимальные схемы стратегии терапии. В последнее десятилетие стало также очевидно, что терапия многих иммунологических нарушений, связанных с развитием аутоиммунитета и опухолевой трансформацией связана с перспективностью использования терапевтических антител. Вместе с тем именно широкое их применение (уровни продаж терапевтических антител в 2016 году приближается к 100 миллиардам долларов США) раскрыло определенную ограниченность глобального «антительного бума» и поставило вопрос о разработке более избирательных терапевтических препаратов, способных к таргетной элиминации определенных патологических клеток. Несмотря на значительные усилия крупнейших исследовательских коллективов во всем мире на наш взгляд непознанными, в частности, остались проблема триггерных механизмов индукции аутоиммунных нейродегенеративных процессов, связанная с особенностями презентации аутоантигенов, и проблема кроссреактивности В и Т -клеточных эпитопов. Вышесказанное обосновывает необходимость предпринять усилия для выяснения вновь открывающихся молекулярных особенностей иммунитета и создать более современные иммунологические препараты с персонифицированной ориентацией. В данном проекте мы сосредоточились на некоторых, на наш взгляд, критических и функционально связанных между собой аспектах обозначенной проблемы: (1) Особенностях презентации при аутоиммунных патологиях аутоантигенов на молекулах МНС класса II и выявлении возможных «протективных» аллелей генов МНС класса II, обеспечивающих устойчивость индивидуумов к развитию заболевания. Мы предполагаем доказать/опровергнуть нашу гипотезу, основанную на предварительном анализе данных иммуногенетики для ряда пациентов с известным нейродегенеративнным заболеванием аутоиммунной природы – рассеянным склерозом, а также на биомолекулярных данных о вкладе «кинетических» механизмов в процесс презентации аутоантигенов. Это позволит понять прогностические критерии развития аутоиммунной нейродегенерации . (2) Механизмах индукции аутоиммунного процесса патогенами вирусной и бактериальной природы. Мы предполагаем провести поиск кроссреактивных экзогенных и эндогенных детерминант, способных стимулировать экспансию аутореактивных лимфоцитов. Это даст новые подходы к диагностике и лечению аутоиммунной нейродегенерации. (3) Технологиях определения специфических лигандов поверхностных рецепторов аутореактивных и злокачественных клеток для создания терапевтических Т-клеток, модифицированных химерными антигенными рецепторами, слитных с данными лигандами. Это позволит создать персонифицированную терапию онкологических пациентов с помощью «репрограммированных» Т-клеток. (4) Поисках подходов к индукции толерантности к аутоантигенам с использованием технологий микроинкапсуляции. Это позволит создать новые препараты, усовершенствовать средства доставки и обеспечить эффект «персонализации» терапии.

1 Июля 2017 года — 30 Июня 2023 года

Габибов А.Г. (рук.)

Лаборатория биокатализа

Грант, РНФ

Список публикаций по проекту

  1. Balmasova IP, Lomakin YA, Babaev EA, Tsarev VN, Gabibov AG, Smirnov IV, Knorre VD, Ovchinnikova LA, Gnuchev NV, Khurs EN, Deev MS, Kostin NN, Arutyunov SD (2019). «Shielding» of Cytokine Induction by the Periodontal Microbiome in Patients with Periodontitis Associated with Type 2 Diabetes Mellitus. Acta Naturae 11 (4), 79–87
  2. Zakharova MY, Belyanina TA, Sokolov AV, Kiselev IS, Mamedov AE (2019). The Contribution of Major Histocompatibility Complex Class II Genes to an Association with Autoimmune Diseases. Acta Naturae 11 (4), 4–12
  3. Mokrushina YA, Golovin AV, Smirnov IV, Chatziefthimiou SD, Stepanova AV, Bobik TV, Zalevsky AO, Zlobin AS, Konovalov KA, Terekhov SS, Stepanov AV, Pipiya SO, Shamborant OG, Round E, Belogurov AA, Bourenkov G, Makarov AA, Wilmanns M, Xie J, Blackburn GM, Gabibov AG, Lerner RA (2020). Multiscale computation delivers organophosphorus reactivity and stereoselectivity to immunoglobulin scavengers. Proc Natl Acad Sci U S A 117 (37), 22841–22848
  4. Ishina IA, Filimonova IN, Zakharova MY, Ovchinnikova LA, Mamedov AE, Lomakin YA, Belogurov AA (2020). Exhaustive Search of the Receptor Ligands by the CyCLOPS (Cytometry Cell-Labeling Operable Phage Screening) Technique. Int J Mol Sci 21 (17), 1–14
  5. Lomakin YA, Kaminskaya AN, Stepanov AV, Shmidt AA, Gabibov A, Belogurov AA (2019). Probing surface membrane receptors using engineered bacteriophage bioconjugates. Bioconjug Chem 30 (5), 1500–1506
  6. Mamedov A, Vorobyeva N, Filimonova I, Zakharova M, Kiselev I, Bashinskaya V, Baulina N, Boyko A, Favorov A, Kulakova O, Ziganshin R, Smirnov I, Poroshina A, Shilovskiy I, Khaitov M, Sykulev Y, Favorova O, Vlassov V, Gabibov A, Belogurov A (2019). Protective Allele for Multiple Sclerosis HLA-DRB1*01:01 Provides Kinetic Discrimination of Myelin and Exogenous Antigenic Peptides. Front Immunol 10, 3088
  7. Pipiya SO, Terekhov SS, Mokrushina YA, Knorre VD, Smirnov IV, Gabibov AG (2020). Engineering Artificial Biodiversity of Lantibiotics to Expand Chemical Space of DNA-Encoded Antibiotics. Biochemistry (Mosc) 85 (11), 1319–1334
  8. Mamedov AE, Filimonova IN, Smirnov IV, Belogurov AA (2021). Peculiarities of the Presentation of the Encephalitogenic MBP Peptide by HLA-DR Complexes Providing Protection and Predisposition to Multiple Sclerosis. Acta Naturae 13 (1), 127–133
  9. Bobik TV, Kostin NN, Skryabin GA, Tsabai PN, Simonova MA, Knorre VD, Stratienko ON, Aleshenko NL, Vorobiev II, Khurs EN, Mokrushina YA, Smirnov IV, Alekhin AI, Nikitin AE, Gabibov AG (2021). COVID-19 in Russia: Clinical and Immunological Features of the First-Wave Patients. Acta Naturae 13 (1), 102–115
  10. Bobik TV, Kostin NN, Skryabin GA, Tsabai PN, Simonova MA, Knorre VD, Mokrushina YA, Smirnov IV, Kosolapova JA, Vtorushina VV, Inviyaeva EV, Polushkina E, Petrova UL, Levadnaya AV, Krechetova LV, Shmakov RG, Sukhikh GT, Gabibov AG (2021). Epitope-Specific Response of Human Milk Immunoglobulins in COVID-19 Recovered Women. Pathogens 10 (6),
  11. Telegin GB, Minakov AN, Chernov AS, Kazakov VA, Kalabina EA, Manskikh VN, Asyutin DS, Belogurov AA, Gabibov AG, Konovalov NA, Spallone A (2021). A New Precision Minimally Invasive Method of Glial Scar Simulation in the Rat Spinal Cord Using Cryoapplication. Front Surg 8, 607551
  12. Ukrainskaya V, Rubtsov Y, Pershin D, Podoplelova N, Terekhov S, Yaroshevich I, Sokolova A, Bagrov D, Kulakovskaya E, Shipunova V, Deyev S, Ziganshin R, Chernov A, Telegin G, Maksimov E, Markov O, Oshchepkova A, Zenkova M, Xie J, Zhang H, Gabibov A, Maschan M, Stepanov A, Lerner R (2021). Antigen-Specific Stimulation and Expansion of CAR-T Cells Using Membrane Vesicles as Target Cell Surrogates. Small 17 (45), e2102643
  13. Sharapova TN, Romanova EA, Chernov AS, Minakov AN, Kazakov VA, Kudriaeva AA, Belogurov AA, Ivanova OK, Gabibov AG, Telegin GB, Yashin DV, Sashchenko LP (2021). Protein PGLYRP1/Tag7 Peptides Decrease the Proinflammatory Response in Human Blood Cells and Mouse Model of Diffuse Alveolar Damage of Lung through Blockage of the TREM-1 and TNFR1 Receptors. Int J Mol Sci 22 (20),
  14. Terekhov SS, Eliseev IE, Ovchinnikova LA, Kabilov MR, Prjibelski AD, Tupikin AE, Smirnov IV, Belogurov AA, Severinov KV, Lomakin YA, Altman S, Gabibov AG (2020). Liquid drop of DNA libraries reveals total genome information. Proc Natl Acad Sci U S A 117 (44), 27300–27306
  15. Maschan M, Caimi PF, Reese-Koc J, Sanchez GP, Sharma AA, Molostova O, Shelikhova L, Pershin D, Stepanov A, Muzalevskii Y, Suzart VG, Otegbeye F, Wald D, Xiong Y, Wu D, Knight A, Oparaocha I, Ferencz B, Roy A, Worden A, Kruger W, Kadan M, Schneider D, Orentas R, Sekaly RP, de Lima M, Dropulić B (2021). Multiple site place-of-care manufactured anti-CD19 CAR-T cells induce high remission rates in B-cell malignancy patients. Nat Commun 12 (1), 7200
  16. Nersisyan S, Zhiyanov A, Zakharova M, Ishina I, Kurbatskaia I, Mamedov A, Galatenko A, Shkurnikov M, Gabibov A, Tonevitsky A (2022). Alterations in SARS-CoV-2 Omicron and Delta peptides presentation by HLA molecules. PeerJ 10, e13354
  17. Ukrainskaya VM, Molostova O, Shelikhova L, Pershin D, Kulakovskaya E, Volkov D, Rakhteenko A, Muzalevskii Y, Kazachenok A, Brilliantova V, Osipova D, Rubtsov Y, Stepanov AV, Maschan M (2022). Haploidentical donor-derived memory CAR-T cells: first in human experience and in vitro correlative study. Blood Adv 6 (19), 5582–5588
  18. Ye K, Li F, Wang R, Cen T, Liu S, Zhao Z, Li R, Xu L, Zhang G, Xu Z, Deng L, Li L, Wang W, Stepanov A, Wan Y, Guo Y, Li Y, Wang Y, Tian Y, Gabibov AG, Yan Y, Zhang H (2022). An armed oncolytic virus enhances the efficacy of tumor-infiltrating lymphocyte therapy by converting tumors to artificial antigen-presenting cells in situ. Mol Ther 30 (12), 3658–3676
  19. Lomakin YA, Zvyagin IV, Ovchinnikova LA, Kabilov MR, Staroverov DB, Mikelov A, Tupikin AE, Zakharova MY, Bykova NA, Mukhina VS, Favorov AV, Ivanova M, Simaniv T, Rubtsov YP, Chudakov DM, Zakharova MN, Illarioshkin SN, Belogurov AA, Gabibov AG (2022). Deconvolution of B cell receptor repertoire in multiple sclerosis patients revealed a delay in tBreg maturation. Front Immunol 13, 803229
  20. Mamchur AA, Stanishneva-Konovalova TB, Mokrushina YA, Abrikosova VA, Guo Y, Zhang H, Terekhov SS, Smirnov IV, Yaroshevich IA (2022). Conformational Dynamics of the Receptor-Binding Domain of the SARS-CoV-2 Spike Protein. Biomedicines 10 (12), 3233
  21. Ukrainskaya VM, Musatova OE, Volkov DV, Osipova DS, Pershin DS, Moysenovich AM, Evtushenko EG, Kulakovskaya EA, Maksimov EG, Zhang H, Rubtsov YP, Maschan MA, Stepanov AV, Gabibov AG (2023). CAR-tropic extracellular vesicles carry tumor-associated antigens and modulate CAR T cell functionality. Sci Rep 13 (1), 463
  22. Kalinin RS, Shipunova VO, Rubtsov YP, Ukrainskay VM, Schulga A, Konovalova EV, Volkov DV, Yaroshevich IA, Moysenovich AM, Belogurov AA, Telegin GB, Chernov AS, Maschan MA, Terekhov SS, Knorre VD, Khurs E, Gnuchev NV, Gabibov AG, Deyev SM (2023). Barnase-barstar Specific Interaction Regulates Car-T Cells Cytotoxic Activity toward Malignancy. Dokl Biochem Biophys 508 (1), 17–20
  23. Ukrainskaya VM, Rubtsov YP, Knorre VD, Maschan MA, Gabibov AG, Stepanov AV (2019). The Role of Tumor-Derived Vesicles in the Regulation of Antitumor Immunity. Acta Naturae 11 (4), 33–41
  24. Ishina IA, Zakharova MY, Kurbatskaia IN, Mamedov AE, Belogurov AA, Gabibov AG (2023). MHC Class II Presentation in Autoimmunity. Cells 12 (2), 314
  25. Reshetnyak T, Nurbaeva K, Ptashnik I, Kudriaeva A, Belogurov A, Lila A, Nasonov E (2023). Markers of NETosis in Patients with Systemic Lupus Erythematosus and Antiphospholipid Syndrome. Int J Mol Sci 24 (11), 9210
  26. Smirnov I, Belogurov A, Golovin A, Stepanov A, Zhang H, Blackburn M, Gabibov A (2023). Immunoglobulin Go: Synergy of Combinatorics for Catalysis. Isr J Chem 63 (10-11),
  27. Spallone A (2023). Editorial: Modern neurosurgical management of gliomas, including local therapies. Front Oncol 13, 1217180
  28. Stepanov AV, Xie J, Zhu Q, Shen Z, Su W, Kuai L, Soll R, Rader C, Shaver G, Douthit L, Zhang D, Kalinin R, Fu X, Zhao Y, Qin T, Baran PS, Gabibov AG, Bushnell D, Neri D, Kornberg RD, Lerner RA (2023). Control of the antitumour activity and specificity of CAR T cells via organic adapters covalently tethering the CAR to tumour cells. Nat Biomed Eng ,
  29. Volkov DV, Stepanova VM, Rubtsov YP, Stepanov AV, Gabibov AG (2023). Protein Tyrosine Phosphatase CD45 As an Immunity Regulator and a Potential Effector of CAR-T therapy. Acta Naturae 15 (3), 17–26
  30. Ivanova VV, Khaiboullina SF, Gomzikova MO, Martynova EV, Ferreira AM, Garanina EE, Sakhapov DI, Lomakin YA, Khaibullin TI, Granatov EV, Khabirov FA, Rizvanov AA, Gabibov A, Belogurov A (2017). Divergent immunomodulation capacity of individual myelin peptides-components of liposomal therapeutic against multiple sclerosis. Front Immunol 8 (OCT), 1335
  31. Maksimov EG, Sluchanko NN, Slonimskiy YB, Slutskaya EA, Stepanov AV, Argentova-Stevens AM, Shirshin EA, Tsoraev GV, Klementiev KE, Slatinskaya OV, Lukashev EP, Friedrich T, Paschenko VZ, Rubin AB (2017). The photocycle of orange carotenoid protein conceals distinct intermediates and asynchronous changes in the carotenoid and protein components. Sci Rep 7 (1), 15548
  32. Lomakin Y, Kudriaeva A, Kostin N, Terekhov S, Kaminskaya A, Chernov A, Zakharova M, Ivanova M, Simaniv T, Telegin G, Gabibov A, Belogurov A (2018). Diagnostics of autoimmune neurodegeneration using fluorescent probing. Sci Rep 8 (1), 12679
  33. Stepanov AV, Markov OV, Chernikov IV, Gladkikh DV, Zhang H, Jones T, Senkova AV, Chernolovskaya EL, Zenkova MA, Kalinin RS, Rubtsova MP, Meleshko AN, Genkin DD, Belogurov AA, Xie J, Gabibov AG, Lerner RA (2018). Autocrine-based selection of ligands for personalized CAR-T therapy of lymphoma. Sci Adv 4 (11), eaau4580
  34. Maksimov EG, Yaroshevich IA, Tsoraev GV, Sluchanko NN, Slutskaya EA, Shamborant OG, Bobik TV, Friedrich T, Stepanov AV (2019). A genetically encoded fluorescent temperature sensor derived from the photoactive Orange Carotenoid Protein. Sci Rep 9 (1), 8937
  35. Huang J, Stepanov A, Li J, Jones T, Grande G, Douthit L, Xie J, Chen D, Wu X, Michael M, Xiao C, Zhao J, Xie X, Xie J, Chen X, Fu G, Gabibov A, Tzeng CM (2019). Unique CDR3 epitope targeting by CAR-T cells is a viable approach for treating T-cell malignancies. Leukemia 33 (9), 2315–2319
  36. Zhou X, Wang H, Ji Q, Du M, Liang Y, Li H, Li F, Shang H, Zhu X, Wang W, Jiang L, Stepanov AV, Ma T, Gong N, Jia X, Gabibov AG, Lou Z, Lu Y, Guo Y, Zhang H, Yang X (2021). Molecular deconvolution of the neutralizing antibodies induced by an inactivated SARS-CoV-2 virus vaccine. Protein Cell 12 (10), 818–823
  37. Ovchinnikova LA, Dzhelad SS, Simaniv TO, Zakharova MN, Gabibov AG, Lomakin YA (2024). The Level of Anti-Viral Antigen-Specific Antibodies to EBNA-1 in the Serum of MS Patients Does not Depend on the Severity of the Disease. Dokl Biochem Biophys 515 (1), 48–51
  38. Solovev YV, Evpak AS, Kudriaeva AA, Gabibov AG, Belogurov AA (2024). Evaluation of Clinically Significant miRNAs Level by Machine Learning Approaches Utilizing Total Transcriptome Data. Dokl Biochem Biophys 516 (1), 98–106