Поиск новых ингибиторов бактериальных рибосом среди защитных пептидов животных и изучение их механизма действия
В последние десятилетия в результате широкого распространения устойчивых к антибиотикам штаммов патогенных микроорганизмов медицина столкнулась с серьезной проблемой, угрожающей свести на нет прогресс, достигнутый в области терапии инфекционных заболеваний. Перспектива быстрого возникновения резистентности к препарату, в свою очередь, снижает интерес фармацевтических компаний к разработке новых антибиотиков. Из-за проблемы «переоткрытия» уже известных соединений, ключевой задачей научного сообщества является разработка альтернативных подходов к поиску и дизайну новых антибиотиков. Около половины известных антибиотиков нацелены на аппарат трансляции клеток-мишеней и представляют важнейшее значение для медицины. Ингибиторы трансляции нового поколения должны обладать высокой эффективностью в отношении широкого спектра патогенов и отличными от известных антибиотиков механизмами действия, что снизит вероятность возникновения кросс-резистентности к ним. Одним из классов искомых соединений, которым в последние годы уделяется большое внимание учёных, являются пролин-богатые антимикробные пептиды (ПБ-АМП) – защитные факторы врождённого иммунитета животных. Благодаря множественным контактам пептида в рибосомном тоннеле риск появления бактериальной кросс-резистентности к ПБ-АМП минимален. В целом сравнительно низкая цитотоксичность позволяют рассматривать ПБ-АМП как перспективные молекулярные скаффолды для разработки антибиотиков. С фундаментальной точки зрения, обнаружение и исследование новых ПБ-АМП может пролить свет на особенности регуляции аппарата трансляции различных клеток. В рамках проекта будет проведен биоинформатический поиск в геномных и транскриптомных базах данных принципиально новых структурных семейств ПБ-АМП, изучены особенности механизма действия пептидов на бактерии, а также молекулярные механизмы резистентности к ним. Полученные результаты по изучению природного разнообразия ПБ-АМП, их структурно-функциональные исследования, а также механизмы возможной бактериальной резистентности позволят обосновать пути для дальнейшего дизайна новых пептидных антибиотиков и их рационального применения.
1 Июля 2021 года 1 Июня 2023 года
Список публикаций по проекту
- (2022). A Novel Proline-Rich Cathelicidin from the Alpaca Vicugna pacos with Potency to Combat Antibiotic-Resistant Bacteria: Mechanism of Action and the Functional Role of the C-Terminal Region. Membranes (Basel) 12 (5),
- (2023). Genomic Insights into Bacterial Resistance to Proline-Rich Antimicrobial Peptide Bac7. Membranes (Basel) 13 (4),
- (2024). Rumicidins are a family of mammalian host-defense peptides plugging the 70S ribosome exit tunnel. Nat Commun 15 (1), 8925