Контроль противоопухолевой активности и специфичности каталитических CAR Т клеток с помощью органических адаптеров, которые ковалентно связываются с CAR
Терапия солидных опухолей с помощью Т клеток, модифицированных химерными антигенными рецепторами (chimeric antigen receptor; CAR), осложнена токсичностью CAR T клеток по отношению к здоровым клеткам, которые также экспрессируют таргетируемые опухоль-ассоциируемые антигены. Такая токсичность называется on-target off-tumor. Для повышения безопасности CAR T терапии были разработаны регулируемые CAR, которые распознают опухолевые клетки не напрямую, а через адаптерную молекулу. Сотрудниками Лаборатории биокатализа ИБХ РАН, компании WiXu, университета Стэнфорд и исследовательского института Скриппса создали регулируемые химерные антигенные рецепторы на основе каталитического антитела, которое формирует ковалентную связь с низкомолекулярными органическими адаптерами, специфическими к опухолевым клеткам (covalent CAR; covCAR). В нашей работе мы создали химерный рецептор, содержащий каталитическое антитело 38C2. Лизин в составе CDR3 антитела 38C2 образует обратимую ковалентную связь с 1,3-дикетоном. Конъюгаты 1,3-дикетона с органическими соединениями аффинных к выбранным опухолевым антигенам контролировали противоопухолевую активность ковалентных CAR T клеток in vitro и in vivo.С применением ДНК-кодированной библиотекой химических соединений (DEL) были отобраны новые лиганды опухолевых рецепторов HER2 и PSMA. Включение отобранных лигандов в состав адаптеров позволило направить и контролировать цитотоксичность CovCAR T клеток против опухоли. Работа опубликована в журнале Nature Biomedical Engineering.
october 21, 2023