Пресс-центр / новости / Наука /
Токсин из яда черной мамбы тормозит рост клеток глиом, селективно экспрессирующих каналы ASIC1a
Глиомы - это быстрорастущие и высокоинвазивные злокачественные опухоли головного мозга, характеризующиеся закислением микроокружения опухоли, которое в свою очередь стимулирует рост и миграцию клеток глиом. Протон-управляемые каналы ASIC (acid sensitive ion channels) опосредуют чувствительный к амилориду ток катионов через мембрану клеток глиом поздней стадии, но не нормальных астроцитов. Таким образом, направленное ингибирование каналов ASIC может быть перспективной стратегией лечения глиом.
Сотрудниками Лаборатории биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов, Лаборатории структурной биологии ионных каналов, Лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов и Лаборатории мембранных и биоэнергетических систем ИБХ РАН совместно с сотрудниками Института цитологии РАН впервые показана экспрессия функционально активных каналов ASIC1a в клетках глиом U251 MG и A172, но не в нормальных астроцитах. Для подавления тока через каналы ASIC1a в клетках глиом был использован рекомбинантный аналог мамбалгина-2 из яда черной мамбы. Как оказалось, мамбалгин-2 ингибирует рост клеток глиом U251 MG и A172 с ЕС50 в наномолярном диапазоне, при этом не влияя на пролиферацию нормальных астроцитов. Примечательно, что мутантные варианты мамбалгина-2 с ухудшенной аффинностью к ASIC1a не влияли на пролиферацию клеток глиом. Таким образом, было подтверждено, что именно эти каналы являются основной молекулярной мишенью мамбалгина-2 в глиомных клетках. В работе показано, что снижение роста клеток глиом MG U251 и A172 с помощью мамбалгина-2 связано с арестом клеточного цикла, ингибированием фосфорилирования циклина D1 и циклин-зависимых киназ (CDK) и индукцией апоптоза. Антипролиферативная активность мамбалгина-2 и перспектива его использования в качестве прототипа для разработки новых лекарств для лечения глиом была подтверждена на клетках первичной линии, полученной от пациента с глиобластомой. Таким образом, была выявлена и охарактеризована новая антипролиферативная активность мамбалгина-2, которая может стать основой для терапии и других раковых опухолей, экспрессирующих ASIC1a.
Работа выполнена при поддержке РФФИ (проекты «Изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе противоопухолевой активности трехпетельного токсина мамбалгина-2», руководитель м.н.с. М.Л. Бычков и «Новые подходы для таргетной терапии глиом на основе профилирования опухолей по биохимическим маркерам, биофизическим свойствам клеток и метаболической активности», руководитель д.ф.-м.н., г.н.с. Шенкарев З.О.) и опубликована в журнале Cancers.
20 июля 2020 года