Пресс-центр / новости / Наука /
Модель активации рецептора IRR
Сотрудники Института Биоорганической химии им. Шемякина и Овчинникова cовместно со студентом МФТИ изучили особенности строения инсулиноподобного рецептора (полное название IRR — Insulin receptor-related receptor) и предложили модель его активации, которая была подробно описана в статье в международном научном журнале Biochimie.
Этот рецептор относится к суперсемейству рецепторных тирозинкиназ и является близким родственником рецепторов инсулина и инсулино-подобного фактора роста. Однако, в отличие от других рецепторных тирозинкиназ рецептор IRR активируется не белковым лигандом, а изменением нейтрального pH окружающей среды на слабощелочную. В лаборатории клеточной биологии рецепторов ИБХ РАН под руководством д.х.н. Александра Петренко впервые была проделана работа по определению специфических участков рецептора IRR, ответственных за активацию рецептора в щелочной среде.
Исследование рецептора IRR началось в 2005 году после того, как российским ученым неожиданно удалось найти способ активировать рецептор, чего не удавалось достичь остальным. Как оказалось, данный рецептор не активен в нейтральной среде для роста клеток, которая насыщена 5% углекислым газом. Однако при контакте среды с нормальной атмосферой углекислый газ частично улетучивается, и рН среды меняется с нейтрального на слабощелочной. В этих условиях была замечена быстрая активация рецептора IRR, что заставило ученых предположить наличие связи pH среды и активации тирозинкиназного рецептора. Далее ученые показали, что другие члены мини-семейства рецептора инсулина в подобных условиях не активируются, что свидетельствует об уникальности данного свойства IRR. Данные об этом были подробно описаны и опубликованы в 2011 году в журнале Cell Metabolism.
Стандартные лабораторные методы анализа активации рецепторных тирозинкиназ являются качественными и потому не годились для поиска важных участков молекулы IRR, отвечающих за его рН чувствительность. Старшим научным сотрудником лаборатории клеточной биологии рецепторов ИБХ РАН, к.ф.-м.н. Игорем Деевым был разработан и впервые использован в серии экспериментов новый метод сравнения активации рецепторов - аутофосфорилирование in vitro, который позволяет количественно сравнивать активацию рецептора и его полученных мутантов.
Используя этот метод было показано, что рецептор IRR имеет два основных участка, вовлеченных в его ответ на изменения pH. Первый расположен между L1C доменами одной мономерной субъединицы и доменами FnIII-2 и FnIII-3 от второй мономерной субъединицы, и второй между L2 и FnIII-1 доменами. Причем первый участок имеет большее значение для успешной активации рецептора. На основании этих экспериментальных данных, полученных совестно с лабораторией моделирования биомолекулярных систем под руководством Р.Г. Ефремова была предложена модель активации рецептора IRR.
В ходе работы ученые обнаружили у рецептора IRR еще одно нетипичное для тирозинкиназных рецепторов свойство, а именно рецептор IRR обладает так называемой сильной “положительной” кооперативностью, то есть, например, активация первого сайта рН-чувствительности приводит к более легкой активации второго сайта рН-чувствительности. Это наблюдение хорошо вписывается в предложенную модель. По этому свойству рецептор IRR похож на гемоглобин, который таким же образом связывает молекулы кислорода в крови.
Еще в 2011 году совместно с сотрудниками отдела клеточных сигналов Института цитологии под руководством академика Н.Н. Никольского было показано, что фосфорилирование IRR запускает внутриклеточный сигнальный каскад, сходный с клеточным ответом на инсулин. Дальнейшее изучение рецептора IRR может внести значительный вклад в понимание процессов, происходящих как при физиологической активации инсулинового рецептора, так и при патологических нарушениях, возникающих у пациентов с сахарным диабетом. Данные о строении и физиологической роли рецептора IRR могут лечь в основу создания новых эффективных методик для диагностики и лечения таких пациентов.
14 апреля 2015 года